.RU

Hematologic Aspects of hiv/aids гематологические аспекты вич/спида


С сайта http://www.hem-aids.ru/mainpage


American Society of Hematology, 2001


Hematologic Aspects of HIV/AIDS


Гематологические аспекты ВИЧ/СПИДа


Alexandra M. Levine, David T. Scadden, John A. Zaia, and A. Krishnan


Данный обзор описывает различные аспекты ВИЧ-инфекции, относящиеся к гематологии, которые включают в себя влияние ВИЧ на специфические процессы гемопоэза, а также новые данные по биологии, эпидемиологии и лечению СПИД-ассоциированных лимфом и лимфогранулематоза. Так же опубликованы результаты все более широкого использования пересадки клеток-предшественниц гемопоэза ВИЧ-инфицированным больным.

В Главе I Dr. Scadden описывает основы нарушения регуляции гемопоэза при ВИЧ-инфекции, акцентируя внимание на роли стволовых клеток при ВИЧ-инфекции. Обсуждается продукция Т-лимфоцитов, функция тимуса с упором на механизмы восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных. Представлены результаты клинических и совместных с ними лабораторных исследований.

В Главе II Dr. Levine описывает последние эпидемиологические данные по распространенности лимфом с момента начала широкого использования высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Биологические характеристики лимфом на ВИЧ и лимфогранулематоза обсуждаются в ключе патогенеза ВИЧ-инфекции. Описываются различные варианты лечения этих патологий и роль сопутствующей антиретровирусной и химиотерапии.

Drs. Zala и Krishnan приводят новые клинические данные по пересадке стволовых клеток у больных лимфомами при СПИДе. Вдобавок они сообщают о применении генной терапии с использованием CD34+ клеток, генетически модифицированных с помощью мышиного ретровируса, для лечения основного заболевания – ВИЧ-инфекции. Приведены результаты генной пересадки и последующего генного картирования у ВИЧ-инфицированных.


^ Глава I. Стволовые клетки при ВИЧ-инфекции.

David T. Scadden, MD*


Основой патофизиологии синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) является неспособность иммунной системы компенсировать дефицит специфических иммунных эффекторных клеток, вызванных ВИЧ-1 (ВИЧ). Поражая специфические клетки, ВИЧ нарушает иммунных ответ, чему способствует распространение вируса в организме путем характерного самоускорения. Хотя у некоторых индивидуумов иммунная система остается «живой» и способной контролировать ВИЧ [1]. Баланс между ответом организма-хозяина и репликацией вируса очень важен в определении факта «вялого» персистирования ВИЧ, либо прогрессирования и разрушения иммунной системы. Антиретровирусная терапия может уменьшить скорость вирусного распространения, но она неспособна восстановить критический, вирус-контролирующий уровень иммунитета. Исключение составляют случаи, когда антиретровирусные препараты стали приниматься больным в течение острой инфекции [2]. Есть очень небольшое количество наблюдений, что восстановление иммунитета после антиретровирусных средств довольно значительно для того, чтобы обеспечить иммунный контроль за ВИЧ без дальнейшего приема препаратов. Методы преодоления данной проблемы и регенерации хорошего ВИЧ-специфического ответа состоят в 2 основных аспектах:

  1. Обеспечение дополнительной анти-ВИЧ защиты для развития Т-клеток;

  2. Усиление генерации специфических подтипов Т-клеток.

Потенциально новые противовирусные препараты и вакцины соответственно преследуют решение этих задач. Аутологичные клетки, подготовленные ex vivo, должны обеспечивать баланс между защитой хозяина и вирусной нагрузкой, что будет являться вероятной альтернативой. Достижение любой из этих целей у хронического больного может помочь в понимании влияния ВИЧ на стволовые клетки, функцию тимуса, от которых зависит восстановление иммунитета.


^ Клеточная кинетика и регенерация при ВИЧ-индуцированном иммунодефиците


Кинетика Т-клеток была точно изучена при ВИЧ-инфекции с использованием глюкозы, меченной дейтерием. Было показано, что период полужизни периферических Т-клеток снижается с 82 до 23 дней [3]. В этой связи начинается компенсаторный рост продукции CD8+ клеток, хотя он ограничен только лишь CD8+ клетками, а не CD4+ клетками, что приводит к полному истощению пула CD4+ клеток при прогрессии до стадии СПИД. В том же исследовании было показано, что с началом антиретровирусной терапии не наблюдалось увеличения продолжительности полужизни лимфоцитов (период полужизни снижался как для CD4+, так и для CD8+ клеток), хотя продукция Т-клеток возросла. Рост количества Т-клеток в периферической крови пролеченных пациентов объясняется в основном улучшением продукции вследствие нескольких механизмов: экспансия или перераспределение существующих подтипов Т-клеток; генерация de novo Т-клеток из тимуса.

Рост числа Т-клеток после начала ВААРТ имеет двуфазный характер. В период сразу после начала ВААРТ происходит быстрый рост CD4+ и CD8+ клеток, которые преимущественно состоят из клеток памяти (CD45R0+ или CD45RA+ CD62L-). Скорость прироста клеток отличается: для CD4+ клеток скорость более высока (0,027/день) и плато роста достигается на 3 неделе. Для CD8+ клеток скорость более низкая (0,008/день) и плато роста достигается на 8 неделе [4]. Предполагается, что этот рост обусловлен перераспределением клеток из периферических тканей, простимулированных за счет увеличения антигенной вирусной нагрузки. Этот первичный рост циркулирующих Т-клеток все равно не обеспечивает нормального количества лимфоцитов [5, 6]. Вторая, более медленная фаза прироста может длиться месяцы-годы. При этом будут в основном представлены клетки с фенотипом «наивных» (CD45RA+ CD62L+). Растущая популяция «наивных» Т-клеток несет на себе Т-клеточный рецептор TREC – индикатор реаранжировки Т-рецептора, который соответствует ранней Т-клеточной дифференцировке [7]. Эта популяция является тимус-зависимой и отвечает за весь комплекс иммунных ответов.


^ Функция тимуса при ВИЧ-инфекции


Изменения, найденные в тимусе при ВИЧ-инфекции, частично зависят от стадии болезни и от возраста пациента. На ранних стадиях ВИЧ в тимусе обнаруживаются периваскулярная инфильтрация тимоцитами области коры железы, где происходит дифференцировка Т-клеток и их пролиферация [8, 9]. На более поздних стадиях ВИЧ в тимусе начинает появляться глубокая атрофия архитектуры железы, сравнимая с той, что обнаруживается у пожилых людей [10]. Периваскулярное пространство заполнено жировой тканью, происходит отрыв коры от медуллярного слоя тимуса и эпителиальные клубочки, составляющие тельца Гассаля, уменьшаются и иногда кальцифицируются. Эпителиальные клетки тимуса могут быть прямо поражены вирусом ВИЧ, что может быть частично подсчитано по промежуткам между клетками [10]. Однако несмотря на эти множественные поражения, остаточная функция тимуса все же присутствует.

McCune и коллеги обнаружили, что около 50% ВИЧ-инфицированных взрослых в возрасте 20-40 лет имеют определяемую радиографическим методом ткань тимуса. Количество этой ткани коррелирует с обилием циркулирующих «наивных» Т-клеток [11]. Возможность обнаружить клетки, в которых недавно произошла реаранжировка Т-клеточного рецептора (маркер de novo Т-лимфоцитопоэза), в последующем дает возможность сказать, что остаточная функция тимуса и его активность улучшается с применением антиретровирусной терапии. Сниженная продукция TREC+ клеток может ликвидироваться с применением эффективной вирусной супрессии [7]. К тому же, модели in vivo определили, что эндо- и экзотимическое развитие Т-клеток из предшественников способствует контролю виремии [12, 13]. Таким образом, функция тимуса обратима и не ограничивает восстановление функции иммунитета с началом эффективной ВААРТ. Более того, пул стволовых клеток или ранних клеток-предшественниц может помочь различить больных, у которых количество Т-клеток будет нормальным или близким к норме, и тех, у кого не будет этого.


^ Поражение гемопоэза


Наличие цитопений вместе с CD4+-Т-лимфопенией при ВИЧ-инфекции давно подтвердило тот факт, что ВИЧ угнетает гемопоэтическое микроокружение и супрессивно влияет на все ростки кроветворения, а не только на Т-лимфоциты. Многочисленные исследования оценивали костномозговое микроокружение, цитокиновый профиль, количество и функции примитивных гемопоэтических элементов при ВИЧ-инфекции. Каждое из них подтвердило, что ВИЧ супрессивно влияет на нормальную продукцию клеток [14].

Возможность ВИЧ угнетать гемопоэз, действуя на сами ранние клетки-предшественницы гемопоэза, было доказано во многочисленных экспериментальных исследованиях. Популяции предшественников мегакариоцитов и моноцитов являются инфицируемыми [15, 16]. Однако для стволовых клеток характерна иная картина. Модель in vivo, представляющая собой фетальные стволовые клетки человека, взятые из печени и тимуса плода, имплантируются иммунодефицитной мыши (SCIDhu мышь). Модель получилась информативной. Используя такую модель с пересаженным туда рекомбинатным геном ВИЧ, Zack и соавторы продемонстрировали, что ранние клетки не могут инфицироваться, хотя их функция значительно нарушается из-за присутствия вируса [17]. Данный факт был в дальнейшем подтвержден другими лабораториями, оценивающими возможность прямого инфицирования стволовых клеток взрослого человека. Weichhold и Young обнаружили, что длительно выращиваемая культура клеток (LTC-IC) первично не была поражена ВИЧ, и ни один вирус не был обнаружен в культуре клеток.

Мы оценили, насколько стволовые клетки способны воспроизводить молекулярный рецептор и корецепторы, необходимые для взаимодействия с ВИЧ. Обнаружилось, что стволовые клетки имеют низкую экспрессию мРНК, поверхностных белков CD4, хемокиновых рецепторов, CXCR-4 и в меньшей степени CCR-5. По внутриклеточному току кальция было очевидно, что эти рецепторы способны связывать нативные лиганды, хотя они и не работают как вирусные корецепторы [18]. Сами клетки могут поддерживать ВИЧ-инфекцию и обеспечивать обратную транскрипцию, если используется альтернативные компоненты мембраны вируса (VSVg). Но мембраны «диких» штаммов вируса ВИЧ не могут обеспечить себе вход в клетку. Блокирование инфицирования происходит либо на этапе вирус-рецепторного взаимодействия, либо слияния мембран вируса и клетки, т.е. механизм до сих пор остается неясным.

В то время как прямое инфицирование стволовых клеток не происходит, обнаруживаются нарушения функции и числа стволовых клеток. Непрямое влияние инфекции на гемопоэтические клетки (в отличие от стволовых и клеток-предшественниц) наблюдалось на модели SCID-hu мыши [17]. Возможно, что повреждение больше коснулось стромальных элементов, как было показано в исследованиях Bahner и Kohn [19]. Они подтвердили, что состояние стромального микроокружения долгорастущей культуры клеток костного мозга в присутствии вируса ВИЧ зависело от чувствительности стромальных элементов к ВИЧ. Когда строма была эндогенно или генетически нечувствительна к ВИЧ, гемопоэз протекал нормально. Но чувствительная к ВИЧ строма обеспечивала уменьшение количества клеток на выходе из костного мозга (у человека и мыши). Как микроокружение индуцирует такие повреждения неизвестно. Gradstein и соавторы изучали влияние цитокинов на гемопоэз и выяснили, что in vitro белок-рецептор к ТНФ-α восстанавливает нормальный гемопоэз [20]. Влияние репликации вируса на индукцию дефектов гемопоэза легко понять по клинической картине, особенно когда больные начинают принимать антиретровирусные препараты.

Среди больных, которым была начата ВААРТ, Huang и McCune заметили значительный прирост лейкоцитов, мононуклеаров и тромбоцитов (вдобавок к CD4+ клеткам), в то время как уровень вирусной РНК в плазме снижался [21]. К тому же, Isgro и Aiuti опубликовали данные о повышении количества мононуклеаров в костном мозге, улучшении функции клеток-предшественниц (CFC) и стволовых клеток (LTC-IC) [22]. Основой этих положительных фактов является ингибирование репликации вируса, хотя Sloand и Young предположили, что ингибиторы ВИЧ-протеазы могут прямо действовать на гемопоэтические клетки [23]. Они обнаружили ингибирование каспазы I после приема препарата ритоновир (ингибитор протеаз), что привело к уменьшению процессов апоптоза и улучшение формирования колоний клеток в костном мозге ВИЧ-инфицированных. Таким образом, антиретровирусные препараты могут иметь дополнительный эффект, что увеличивает их первоначальную роль в угнетении репликации вируса.

В то время, как продукция лейкоцитов снижалась, было трудно оценить влияние ВИЧ in vivo на количество стволовых клеток. Отсутствие приемлемого метода подсчета пула клеток-предшественниц человека ограничивало такой анализ. Чтобы преодолеть эти трудности, AIDS Clinical Trials Group изучила концентрацию CD34+ клеток в кровотоке после мобилизации Г-КСФ и построила график зависимости для больных на разных стадиях ВИЧ-инфекции. Результаты показали обратную зависимость между количеством мобилизованных CD34+ клеток и базальным уровнем CD4+ клеток. В то время, как у больных с низкой концентрацией CD4+ клеток концентрации мобилизованных CD34+ клеток так же низки, общее количество собранных CD34+ клеток достаточно для клинического использования даже у больных с числом CD4+ клеток 200/мм*3 [24]. Хотя снижение числа стволовых клеток под влиянием ВИЧ обратимо с началом ВААРТ, механизмы этого до конца не известны и нуждаются в дальнейшем изучении.


^ Перспективы терапии в будущем


Отсутствие ВИЧ в стволовых клетках и их способность быть высокорезистентными к вирусу исключает стволовые клетки из вероятных резервуаров ВИЧ. Возможность трансдукции генетического материала лентивирусов в стволовые клетки в перспективе будет использоваться в терапии ВИЧ-инфекции. Многочисленные исследования, в которых использовалась ретровирусная трансдукция ранних клеток-предшественниц, содержат материал для дальнейших изучений такого подхода. Трансдукция генетических «конструкций» в клетки позволит защитить их от ВИЧ-инфекции, ускорить восстановление иммунной системы, что в настоящее время тщательно исследуется. Целевой уровень виремии должен контролироваться в течение пересадки, а способность клеток к созреванию и поддержанию эффективного иммунного ответа должна быть сохранена.

В конечном итоге целью генной терапии стволовых клеток является создание популяции клеток, которые будут способны окончательно разрушить все механизмы патофизиологии ВИЧ-инфекции. Системы индукции экспансии стволовых клеток in vitro еще недостаточно хорошо переносят гены в эти клетки, что может повредить эффективности терапии. Например, было замечено, что присутствие сыворотки в культуре клеток, а также flt-3 лиганда или ИЛ-3 может «сдвинуть» дифференцировку стволовых клеток в сторону лимфоидных предшественников, но не миелоидных [25-27]. Альтернативные исследования публикуют данные о том, что на стволовые клетки влияют такие лиганды, как Notch-лиганд [28]. Активация Notch влияет на Т-лимфоидную дифференцировку [29, 30] и может повредить стволовоклеточной лимфоидной линии, если используется технология экспансии стволовых клеток. Усиление восстановления Т-лимфоцитов является крайне важной целью, которую в конечном итоге должна достичь технология экспансии стволовых клеток. К тому же, сейчас разрабатываются системы Т-клеточной дифференцировки ex vivo.

Очень трудно провести генерацию Т-клеток ex vivo, за исключением использования культуры органов или (в ограниченном числе случаев) со-культурных систем. В настоящее время существуют иные подходы, использующие трехмерные матрицы, которые позволяют одиночным CD4+ и CD8+ клеткам развиваться из CD34+ или АС133+ клеток костного мозга [31]. В то время как Т-клеточная генерация de novo при использовании таких систем доказана путем циклического анализа Т-клеточного рецептора, и представлен широкий профиль Vβ цепей Т-клеточного рецептора, возможность использования таких систем в клиническом масштабе не изучалась. Такие стратегии потребуют строгого тестирования, чтобы обеспечить выбор подходящих Т-клеток для избегания аутоиммунной реакции и демонстрации защиты организма хозяина Т-клетками. Если испытания будут успешными, то подобные подходы дадут возможность обеспечить ВИЧ-специфический иммунитет и, в последующем, обеспечить его легкую приживляемость in vivo.

Изучены альтернативные стратегии улучшения иммунитета с использованием манипуляций с Т-клетками ex vivo. Один из таких методов включает увеличение количества циркулирующих Т-клеток ex vivo от ВИЧ-инфицированных больных с использованием способа, разработанного June и соавторами, заключающегося в получении интактной от ВИЧ популяции CD4+ и CD8+ клеток [32]. Модификацией данного подхода является трансдукция химерного гена Т-клеточного рецептора в Т-лимфоциты в период увеличения количества клеток. Данный ген является продуктом слияния ζ-цепи Т-клеточного рецептора с CD4. ζ-цепь Т-клеточного рецептора является решающим элементом для передачи сигнала и активации Т-клеток в течение периода «постройки» рецептора. Комбинируя внеклеточную и трансмембранную части CD4 с ζ-цепью Т-клеточного рецептора, вновь образованная молекула свяжет ВИЧ через гликопротеин gp120 [33]. С размещением гибридного гена с внутриклеточной ζ-цепью Т-клеточного рецептора, клетка будет активирована, что приведет к мощному эффекторному ответу [34]. Клинические исследования такого подхода продемонстрировали успешный перенос и выживаемость Т-клеток in vivo в течение 6 месяцев [35]. В дальнейшем эти клетки достигли слизистых оболочек и показали умеренное противовирусное действие. Такой подход подразумевает, что усиленный анти-ВИЧ ответ иммунной системы является многообещающим, несмотря на некоторые технические сложности.

Таким образом, иммунная регенерация является лишь частично успешной с использованием всевозможных антиретровирусных режимов терапии, обеспечивающих защиту от большинства оппортунистических инфекций. Пока не удалось достичь иммунного контроля за ВИЧ, что предположительно возможно. Достижение иммунного контроля без необходимости в постоянном приеме антиретровирусных препаратов является первостепенной задачей и потребует восстановления мощного ВИЧ-специфического иммунного ответа, наблюдаемого при острой ВИЧ-инфекции. Дальнейшие «события» болезни, ограничивающие восстановление иммунного контроля, и стратегии преодоления таких «событий» являются текущей проблемой с огромным терапевтическим потенциалом. Терапия, направленная на гематологические изменения при ВИЧ-инфекции, использующая генетически модифицированные клетки или ex vivo полученные клетки, в перспективе возможна.


^ Глава II. СПИД-ассоциированная лимфома и лимфогранулематоз.

Alexandra M. Levine, MD*


Эпидемиология СПИДа в мире


В настоящее время около 36 миллионов человек во всем мире больны СПИДом, из них 25 миллионов проживают южнее Сахары в Африке [1]. В 2000 году ежедневно регистрировалось примерно 15 тыс новых заражений и 5,4 миллиона новых случаев ВИЧ-инфекции было зарегистрировано во всем мире. Среди взрослых более 50% новых случаев наблюдалось среди женщин, и более 50% - в возрасте от 15 до 24 лет. UNAIDS подсчитала, что примерно 11,3 миллиона человек умерло от СПИДа в 1999 году, а к настоящему моменту умерло около 21,8 миллиона человек во всем мире. Почти 75% этих смертей приходятся на долю Африки, где ВИЧ/СПИД являются наиболее частыми причинами смерти. В целом, ВИЧ/СПИД сейчас стоит на 4 месте по смертности, на его долю приходится 4,8% всех смертей в мире. Уступает он только сердечно-сосудистым, цереброваскулярным заболеваниям и инфекциям верхних дыхательных путей [1].


^ Эпидемиология СПИДа в США


Пик эпидемии в США был достигнут в 1993 году – в этом году все новые случаи стали добавляться в структуру смертности таких заболеваний, как рак области шеи, рецидивирующая бактериальная пневмония, туберкулез и другие. И наоборот, снижение числа случаев заболевания стало отмечаться с 1995 года, что объясняется широким внедрением в практику ВААРТ [2]. Тем не менее, количество случаев ВИЧ-инфекции все еще растет в США, что говорит о том, что новые инфекции «поднимают голову». Растущее число ВИЧ-инфицированных потребует лечения и ухода еще десятилетия вперед.


^ Эпидемиология СПИД-ассоциированной лимфомы


Лимфома традиционно считалась поздним проявлением ВИЧ-инфекции, которое чаще возникает при наличии глубокого иммунодефицита [3], количестве CD4+ клеток менее 200/мм*3 и наличии установленного диагноза СПИД. При ранее установленном диагнозе СПИДа риск возникновения иммунобластной лимфомы увеличивается в 627 раз, диффузной крупноклеточной лимфомы в 145 раз в сравнении с общей популяцией людей [4, 5]. Интересно, что при постановке диагноза опухоли на СПИДе, частота даже лимфомы низкой степени злокачественности вырастает в 14 раз, чем ожидается у лиц с уже установленным диагнозом СПИД [4, 5]. Частота Т-клеточной лимфомы так же повышена среди больных СПИДом [6].

В то время, как ВААРТ всегда сопровождалась значительным снижением частоты различных оппортунистических инфекций и саркомы Капоши [2, 7], такое серьезное снижение частоты возникновения для системной СПИД-лимфомы описано не было. В группе из 6636 больных из Швейцарии, отражающей данные по 18000 больных за последующие годы наблюдений, не было выявлено снижения частоты лимфомы за период 1992-1994 годов (при широком применении ВААРТ) по сравнению с периодом за июль 1997 года-июнь 1998 года [7]. Последнее исследование, включавшее 7300 ВИЧ-инфицированных из 52 европейских стран, сравнило данные по СПИД-ассоциированным заболеваниям за 1994 год (до начала эры ВААРТ) с 1998 годом (после начала широкого применения ВААРТ) [8]. Частота СПИД-ассоциированных заболеваний уменьшилась с 30,7 на 100 больных в 1994 году до 2,5 на 100 больных в 1998 году (р<0,0001). Однако пока соотношение новых случаев СПИДа и разных оппортунистических инфекций снижалось, соотношение СПИДа и вторичных лимфом значительно возросло. В 1994 году доля лимфом у ВИЧ-инфицированных составляла 4%, в 1998 году – уже 16% (р<0,0001). Наоборот, частота лимфом ЦНС при СПИДе не нарастала [8].

Международное совместное изучение случаев онкозаболеваний при СПИДе включало данные 23 проспективных исследований, в которых участвовало 47936 ВИЧ-инфицированных больных из Северной Америки, Европы и Австралии. Целью являлось определение СПИД-ассоциированных заболеваний с начала применения ВААРТ [9]. Частота случаев лимфомы заметно снизилась в 1997-1999 годах в сравнении с 1992-1996 годами. Интересно, однако, что такое снижение было характерно для иммунобластной лимфомы и лимфомы ЦНС, тогда как лимфома Беркитта и лимфогранулематоз не снижались по частоте [9].

Все вместе эти данные подтверждают, что с началом широкого применения ВААРТ частота системных лимфом и лимфом ЦНС заметно снизилась. Однако снижение частоты лимфом менее впечатляет, нежели частота оппортунистических инфекций и саркомы Капоши, которые пропорционально лимфомам возросли по частоте как маркеры СПИДа. Более того, первичные контролируемые клинические исследования показали, что примерно 80% пролеченных больных достигнут «неопределяемой» вирусной нагрузки после ВААРТ. В реальной жизни этого достигают лишь 40% больных [10]. Влияние ВААРТ на частоту возникновения лимфом будет зависеть от долговременной эффективности комбинации препаратов в составе антиретровирусной терапии, что будет оценено лишь на популяционном уровне. Данные по биодоступности, комплаенсе, лекарственной устойчивости, фоновых заболеваниях и внешних факторах так же должны учитываться. Потребуется время, чтобы объяснить всестороннее влияние ВААРТ на частоту СПИД-ассоциированных системных лимфом и первичных лимфом ЦНС.


^ Генетическая эпидемиология СПИД-ассоциированной лифомы


В отличие от саркомы Капоши, которая встречается чаще у мужчин-гомосексуалистов, лимфома встречается во всех группах риска ВИЧ-инфекции [11]. Она схожа с лимфомой, возникающей de novo у ВИЧ-негативных лиц [12, 13]. Чаще встречается у мужчин, чем у женщин, поражает все возрастные группы и является наиболее частым злокачественным осложнением ВИЧ-инфекции у детей [14]. Эпидемиологические исследования не смогли выявить факторов внешней среды, ассоциированных с ВИЧ-лимфомой среди ВИЧ-инфицированных [15, 17]. Однако могут играть роль генетические особенности организма-хозяина. Так, ВИЧ-инфицированные больные, гетерозиготные по делеции CCR5D32, статистически менее подвержены развитию лимфом, тогда как лица с мутациями SDF-1 (3'A) статистически чаще заболевают лимфомами [19].

^ Изменчивые характеристики больных с ВИЧ-лимфомами в эру ВААРТ


В настоящее время существует некоторая неясность в изменении клинической и патоморфологической картины ВИЧ-лимфом с момента начала широкого использования ВААРТ. Эти неясности могут быть связаны с разнообразием групп больных, леченных ВААРТ, или с другими неизвестными факторами. Levine и соавторы опубликовал данные по 369 больным с диагнозом ВИЧ-лимфомы из одного лечебного учреждения (с 1982 по 1998 годы) и сравнил эти данные с общими данными по населению Округа Лос-Анджелеса [20]. Значительные изменения демографических показателей ВИЧ-лимфомы наблюдались в обоих группах больных, хотя в последнее время наблюдался статистически достоверный рост среди женщин, латиноамериканцев и тех, кто заболел ВИЧ-инфекцией после гетеросексуального контакта. На момент постановки диагноза лимфомы количество CD4+ клеток было значительно снижено за годы болезни, и в начальный период составляло (в среднем) 177 клеток/мм*3, в более поздний период – 53/мм*3. Снижение частоты мелкоклеточных нерасщепленных лимфом (Беркитта или Беркиттоподобных) наблюдалось со временем, тогда как возрастала частота диффузной крупноклеточной лимфомы. Несмотря на изменения в использовании антиретровирусной и противоопухолевой терапии, медиана выживаемости существенно не изменилась [20]. Это подтвердили Matthews и соавторы, опубликовавшие лондонские данные по 7840 ВИЧ-позитивным больным, которых они в дальнейшем наблюдали 43000 «пациент-лет». Не было замечено изменений в средней выживаемости больных с ВИЧ-лимфомой в период 1988-1995 и 1996-1999 годы [21]. В то время, как частота ВИЧ-лимфом не наросла со временем, лимфома стала более частым маркером ВИЧ-инфекции. В мультивариантном анализе характеристики, статистически достоверно связанные с развитием ВИЧ-лимфомы, включали малое количество CD4+ клеток (на базальном уровне и в наименьшем количестве), пожилой возраст и отсутствие ВААРТ [21]. В исследовании ВИЧ-инфицированных больных, проведенном в Париже (Франция), частота ВИЧ-лимфомы снизилась с началом ВААРТ, и значительно возросло количество CD4+ клеток (с 63/мм*3 в начале до 191/мм*3 в более позднем периоде наблюдения) [22]. Одновременно с этими изменениями средняя выживаемость 145 больных с ВИЧ-лимфомами статистически достоверно увеличилась. Более интересно, что в то время, как общая частота возникновения ВИЧ-лимфом снизилась по данным подсчета CD4+ клеток или клеточных пластов, не было видно изменений в частоте лимфом. Так, снижение общей заболеваемости ВИЧ-лимфомами определялось на основании роста числа CD4+ клеток, вероятно, связанном с широким применением ВААРТ [22]. Эти данные подчеркивают, что успешное использование ВААРТ может привести к подъему CD4+ клеток и повысить выживаемость больных с ВИЧ-лимфомами. В то же время улучшение иммунной защиты так же было связано со снижением общей частоты возникновения лимфом.


^ Прогностические факторы у больных с системными СПИД-ассоциированными лимфомами


Факторы, связанные с менее длительной выживаемостью больных с ВИЧ-лимфомами, включают: число CD4+ клеток менее 100/мм*3, 3 или 4 стадия заболевания, возраст старше 35 лет, внутривенная наркомания в анамнезе, высокий уровень ЛДГ [23, 24]. Международный прогностический индекс (IPI) для агрессивной лимфомы был так же ратифицирован для больных с ВИЧ-лимфомами [25].


^ Лечение больных с системными СПИД-ассоциированными лимфомами


Стандартная химиотерапия против низкодозной: The AIDS Clinical Trials Group (ACTG) оценила эффективность стандартной химиотерапии в сравнении с низкодозной m-BACOD (метотрексат, блеомицин, адриамицин, циклофосфан, винкристин, дексаметазон)у больных с впервые выявленной ВИЧ-лимфомой (Таблица 1) [26, 27].


Таблица 1. Низкодозный режим химиотерапии m-BACOD.




*Этот препарат и лучевая терапия не применяются, хотя являются частью оригинальной программы химиотерапии.


Хотя терапия в стандартных дозах и сопровождалась большей вероятностью тяжелой гематологической токсичности, частота общих ответов на химиотерапию и безрецидивная выживаемость зависели от величины доз. Важно подчеркнуть, что это исследование началось до широкого внедрения в практику ВААРТ. Очень возможно, что токсичность могла быть снижена, а выживаемость увеличена, если бы применялась ВААРТ, а сама химиотерапия начиналась бы при более высоком числе CD4+ клеток.

^ Использование ВААРТ+химиотерапия: использование протокола СНОР (циклофосфан, адриамицин, винкристин, преднизолон) в сниженной и стандартной дозе изучалось Национальным институтом рака США. Химиотерапия назначалась вместе с ВААРТ 65 больным с впервые выявленной ВИЧ-лимфомой [28]. ВААРТ включала в себя индинавир, ставудин и ламивудин. Нейтропения 3-4 степени чаще встречалась у больных с полнодозной СНОР (25% против 12%), но число больных с другими осложнениями было сходным. Клиренс доксорубицина и кривые концентрации индинавира в этом исследовании были схожи с историческими данными их применения. Но клиренс циклофосфана был в 1,5 раза ниже, чем в контроле, клинических обоснований этого не было. 30% пациентов достигли полной ремиссии на низкодозном режиме СНОР, 48% - на стандартном СНОР. Авторы заключили, что любой из 2 режимов вместе с ВААРТ является эффективным и переносимым [28]. Несмотря на эти результаты, следует с осторожностью сочетать химиотерапию с зидовудином, который сам по себе может спровоцировать глубокую аплазию костного мозга, а тем более в сочетании с химиотерапией [29].

^ Внутривенное введение циклофосфана, доксорубицина и этопозида (CDE): Sparano и соавторы разработали и протестировали режим химиотерапии CDE [30, 31] у больных с впервые выявленной ВИЧ-лимфомой (Таблица 2). В крупное многоцентровое исследование ECOG было включено 107 больных, получавших 4-дневную инфузию. 48 человек из них получали сопутствующую антиретровирусную терапию диданозином, еще 59 больных лечились ВААРТ [30, 31].


Таблица 2. Внутривенное введение препаратов режима CDE (циклофосфан, доксорубицин, этопозид).




Для группы в целом частота полных ремиссий составляла 44%, частичных ремиссий – 11%. Не было различий в частоте ремиссий у больных, получавших диданозин и больных на ВААРТ. Средняя общая выживаемость была выше у больных, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Эти группы исследований показывают, что частота ответов на внутривенное введение препаратов CDE схожа с частотов ответов на низкодозный или стандартный режим m-BACOD. Выживаемость повышается, если к обычной терапии добавляют ВААРТ. Более того, так как безрецидивная выживаемость увеличивается при использовании CDE+ВААРТ, повышение общей выживаемости может быть связано с лучшим контролем над самой лимфомой.

^ Внутривенный режим химиотерапии ЕРОСН (со сниженным риском): Wilson и соавторы в Национальном институте рака США разработали режим ЕРОСН (Таблица 3), состоящий из 4-дневной инфузии этопозида, винкристина и доксорубицина, со сниженным риском. На 5 день циклофосфан вводится болюсно, преднизолон дается перорально с 1 по 5 день каждые 22 дня цикла [32].


Таблица 3. Внутривенный режим химиотерапии ЕРОСН.




Сокращения: civ – внутривенно длительно


Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) используется постоянно, начиная с 6 дня, и вся антиретровирусная терапия прекращается до 6 дня с момента введения последней дозы химиопрепаратов. Из 33 больных полной ремиссии достигли 79%, из них 67% тех, кто имел число CD4+ клеток менее 100/мм*3, и 86% имевших число CD4+ клеток более 100/мм*3. 73% больных из группы оставались живы в течение 33 месяцев. Примечательно, что ни у одного больного не было зарегистрировано рецидива лимфомы. Вирусная нагрузка ВИЧ выросла в 1000 раз к 4 курсу химиотерапии, но затем вернулась к уровню, наблюдавшемуся до лечения, в течение 3 месяцев после вновь проведенной антиретровирусной терапии. Подобно этому, число CD4+ клеток снижалось в течение химиотерапии, но вернулось к первичному уровню через 12-24 месяца после ЕРОСН. Частота оппортунистических инфекций не нарастала, несмотря на то, что антиретровирусная терапия была отменена в течение 6 месяцев, когда проводилась только химиотерапия.

^ Терапия поддержки: серьезная бактериальная инфекция может развиться у ВИЧ-инфицированных больных с абсолютной нейтропенией менее 500/мм*3. Риск инфекции возрастает у больных после химиотерапии [33]. В этой связи использование Г-КСФ, как и ГМ-КСФ, показано для снижения числа эпизодов фебрильной лихорадки и госпитализаций без явных признаков гематологической токсичности, хотя их применение не влияет на выживаемость [34, 35]. В отличие от Г-КСФ и ГМ-КСФ, показано рутинное использование профилактики против Pneumocystis carinii в добавление к другим профилактическим противоинфекционным препаратам, влияющим на базальный уровень CD4+ клеток.

^ Текущие вопросы, касающиеся оптимальной терапии ВИЧ-лимфом: исследования, обсужденные выше, оставили несколько важных вопросов без ответа. Во-первых, относительная важность применения ВААРТ вместе с химиотерапией у больных с впервые выявленной ВИЧ-лимфомой не обсуждалась. Значение низкодозной в противоположность стандартной химиотерапии остается неизвестным в эру ВААРТ, когда у больных достаточно высокие средние показатели числа CD4+ клеток, и они смогут перенести высокодозную химиотерапию. Оптимальный режим химиотерапии остается неясным, так же, как и ценность ритуксимаба, который добавляется к стандартному режиму СНОР. В этом отношении СНОР+ритуксимаб статистически более эффективен, чем только СНОР в группе пожилых больных с агрессивной лимфомой [36]. Все эти вопросы адресуются в контексте проводимых в настоящее время клинических исследований, результаты которых ожидаются с большим интересом.

^ Лечение больных с рецидивной или первичнорезистентной ВИЧ-лимфомой: варианты лечения больных с рецидивной или рефрактерной ВИЧ-лимфомой очень ограничены. Внутривенный режим CDE показал 4%-ое достижение полных ремиссий в группе из 24 больных с рецидивным/рефрактерным течением заболевания и медианой выживаемости 2 месяца [37]. Режим, состоящий из этопозида, преднимустина и митоксантрона, привел к выходу в полную ремиссию 8 из 21 больного (38%) с медианой выживаемости 2 месяца [38]. При постоянной нейтропении 4 степени режим ESHAP (этопозид, цитарабин, цисплатин, преднизолон) у 13 больных с рецидивной/рефрактерной ВИЧ-лимфомой привел к полной ремиссии 31% больных, общий ответ на терапию наблюдался в 54% случаев, выживаемость составила 7,1 месяцев от момента начала химиотерапии [39]. Ясно, что нужны дополнительные исследования для установления оптимального режима терапии у больных, кто не ответил на терапию первой линии ВИЧ-лимфом, или если развился рецидив после первого ответа.


^ Лимфогранулематоз при ВИЧ-инфекции


Хотя лимфогранулематоз (ЛГМ) не считается маркером ВИЧ-инфекции, четко выяснено, что его частота возрастает при ней [40-42]. Описаны необычные клинические и патоморфологические явления при ЛГМ [43]. Так, почти всегда присутствуют системные В-симптомы, смешанноклеточный вариант ЛГМ является самым частым патоморфологическим вариантом заболевания, а на далеко зашедших стадиях у большинства больных выявляется экстранодальное поражение [43]. Вовлечение в процесс костного мозга описано у 40-60% больных при первичной установке диагноза. Больные часто подвергаются диагностической стернальной пункции для дифференциальной диагностики лихорадки неясного генеза при ВИЧ-инфекции и панцитопении [43, 44]. Тогда, как стандартная полихимиотерапия ЛГМ без ВИЧ-инфекции излечивает большинство больных в 3 и даже 4 стадии заболевания, при наличии ВИЧ-инфекции средняя выживаемость составляет 1-2 года [43]. Последнее проспективное многоцентровое исследование оценило эффективность режима ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) [45] с поддержкой КСФ в группе из 21 ВИЧ-инфицированного [44]. Антиретровирусные препараты не применялись. Нейтропения ниже 500 клеток/мм*3 развилась почти у 50% больных. Медиана выживаемости составила 18 месяцев. Возможно, что результаты улучшатся при совместном применении химио- и антиретровирусной терапии (ВААРТ), что было продемонстрировано в режиме Stanford V [46], включавшем 50 ВИЧ-инфицированных больных из Италии [47]. В этом исследовании полная ремиссия была достигнута у 78% больных и 68% из них (т.е. 53% из всех пролеченных больных) оставались здоровыми (без ЛГМ) в течение 2 лет [47]. Нейтропения 3 или 4 степени развилась у 82% больных, несмотря на использование Г-КСФ. Дальнейшие исследования необходимы для разработки оптимальной терапии таких больных.



iz-istorii-porodi.html
iz-istorii-razvitiya-borbi-sambo-v-sssr.html
iz-istorii-shkoli.html
iz-istorii-uchrezhdeniya-i-deyatelnosti-kniga-izdana-na-sredstva-oao-amurskaya-yarmarka.html
iz-istorii-zemnih-religij-atlantida-kniga-adresuetsya-vsem-kto-zhelayut-poznat-istinu-i-aktivno-uchastvovat-v.html
iz-kakih-taktov-sostoit-rabochij-cikl-karbyuratornogo-dvigatelya-har-ka-kazhdogo-iz-nih.html
  • urok.bystrickaya.ru/programma-mezhdunarodnoj-nauchno-prakticheskoj-konferencii-29-sentyabrya-4-oktyabrya-2010-goda-konferenciya-podderzhana-rossijskim-gumanitarnim-nauchnim-fondom-po-analiticheskoj-vedomstvennoj-celevoj-programme.html
  • holiday.bystrickaya.ru/muzikalnaya-estetika-srednevekovya-i-vozrozhdeniya-stranica-17.html
  • doklad.bystrickaya.ru/ulyanovskoj-oblasti-poyasnitelnaya-zapiska-polozheniya-o-territorialnom-planirovanii-stranica-3.html
  • gramota.bystrickaya.ru/zakon-n-83-fz-vnosit-znachitelnie-izmeneniya-v-uzhe-imeyushiesya-normativnie-akti-v-rezultate-chego-pravovoj-status-nine-sushestvuyushih-byudzhetnih-uchrezhdenij.html
  • control.bystrickaya.ru/dopolnitelnaya-literatura-metodicheskie-rekomendacii-po-organizacii-samostoyatelnoj-raboti-studentov-zaochnogo-otdeleniya.html
  • literature.bystrickaya.ru/chto-takoe-ponyatie-uchebnoe-posobie-po-istorii-i-filosofii-nauki-universalnoj-epistemologii.html
  • laboratornaya.bystrickaya.ru/razvitie-refleksii-kak-uslovie-razvitiya-uchebnoj-samostoyatelnosti-mladshih-shkolnikov-opbolotnikova.html
  • crib.bystrickaya.ru/k-informacionnomu-byulletenyu-4-ot-02-marta-2012-g-stranica-2.html
  • lesson.bystrickaya.ru/storya-socologchno-dumki-ukrani.html
  • obrazovanie.bystrickaya.ru/programma-disciplini-sistema-zapadnoj-slovesnosti-dlya-napravleniya-030600-62-zhurnalistika-podgotovki-bakalavra.html
  • essay.bystrickaya.ru/dnevnie-programmi-obucheniya-bez-razmesheniya-krome-zanyatij-v-shkole-kurs-junior-day-programme-vklyuchaet-dnevnie-razvlekatelnie-meropriyatiya-s-rovesnikami-obshie-parametri.html
  • education.bystrickaya.ru/32-izmeneniya-haraktera-vzaimootnoshenij-v-seme-v-gorode-moskve.html
  • nauka.bystrickaya.ru/vimogi-do-proektuvannya-stancj-metropoltenu.html
  • ekzamen.bystrickaya.ru/sootnosheniya-effektivnosti-individualnih-i-gruppovih-dejstvij-uchebnoe-posobie-dopusheno-ministerstvom-obrazovaniya.html
  • znaniya.bystrickaya.ru/psihologicheskie-aspekti-ucheniya-o-spasenii-vkitajskombuddizme-koncepciya-prosvetleniya-v-mahayana-shraddhotpada-shastre.html
  • writing.bystrickaya.ru/depressiya-i-son.html
  • occupation.bystrickaya.ru/o-zloupotreblenii-psihoaktivnimi-veshestvami-v-detskoj-i-molodezhnoj-srede-sostoyanie-problemi-puti-resheniya.html
  • notebook.bystrickaya.ru/instrumenti-maga-metodicheskoe-posobie-dlya-nachinayushih-soderzhanie.html
  • uchitel.bystrickaya.ru/putin-provedet-zasedanie-soveta-russkogo-geograficheskogo-obshestva-gazeta-rg-severo-zapad-internet-versiya-10042012.html
  • uchenik.bystrickaya.ru/istoricheskij-muzej-goroda-kurorta-belokuriha-ekspozicionno-vistavochnaya-deyatelnost-chast-5.html
  • turn.bystrickaya.ru/osnovi-reklami-i-mediaplanirovanie-19-problema-vibora-kanala-i-nositelya-v-smi-sredstva.html
  • college.bystrickaya.ru/-4-voprosi-leksikologii-i-leksikograficheskaya-praktika-t-v-simashko-pomor-gos-un-t-im-m-v-lomonosova-arhangelsk.html
  • zadachi.bystrickaya.ru/sindrom-nedelnoj-ustalosti.html
  • universitet.bystrickaya.ru/tematicheskoe-i-pourochnoe-planirovanie-po-anglijskomu-yaziku-k-uchebniku-v-p-kuzovleva-i-dr-english-5-moskva-ekzamen.html
  • urok.bystrickaya.ru/programma-delovogo-foruma-proekt-kaliningrad-litva-vozmozhnosti-delovogo-sotrudnichestva-28-aprelya-2011-goda-radisson-blu-hotel-lietuva-zal-beta.html
  • diploma.bystrickaya.ru/zdes-samie-mudrie-nastavniki-uchitelya-gorod-kak-chelovek-on-rozhdaetsya-lyubit-i-serditsya.html
  • education.bystrickaya.ru/33-klassifikaciya-rashodov-organizacii-po-obichnim-vidam-deyatelnosti.html
  • institut.bystrickaya.ru/tehnologiya-montazha-mostovogo-krana.html
  • thesis.bystrickaya.ru/programma-disciplini-opd-v-03-sovremennaya-massovaya-kultura-specialnost-020600-031401-65-kulturologiya-forma-obucheniya-ochnaya.html
  • universitet.bystrickaya.ru/strategiya-i-problemi-razvitiya-neftegazovih-kompleksov-vostochnoj-sibiri-i-dalnego-vostoka-na-sovremennom-etape.html
  • textbook.bystrickaya.ru/iz-bibliografii-n-i-tolstogo-.html
  • shkola.bystrickaya.ru/processor-chast-2.html
  • books.bystrickaya.ru/charlz-rajt-millz-teoriya-politicheskoj-eliti.html
  • reading.bystrickaya.ru/leto-shkolnij-park-iz-dinamikov-zvuchit-pesnya-uchat-v-shkole-na-derevyannoj-scene-stoit-polnaya-zhenshina-zachitivaet-po-bumazhke-tekst-diplom-ob-okonchanii-poln.html
  • urok.bystrickaya.ru/pozdravleniya-s-novim-godom-2011-v-stihah.html
  • © bystrickaya.ru
    Мобильный рефератник - для мобильных людей.